2024-04-05

그람 음성균에서 지질다당류(lipopolysaccharide) 합성을 표적으로 하는 강력한 생체 내 활성을 갖는 항생제 계열 

□ 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS) 합성을 표적으로 하는 항생제 클라스 개발을 통하여 새로운 화합물들이 그람 음성균에 대해 강력한 인체 내 활성을 나타내며, 이러한 화합물들이 항생제 내성에 대한 새로운 대안을 제시할 수 있는 가능성을 제시함

 ○ 항생제 내성 확산이 계속 증가함에 따라 기존 항생제의 효능이 지속적으로 저하되므로 혁신적인 화합물 및 전략의 개발이 필요함 

   - 치료가 어려운 Gram-negative bacteria 감염의 경우에 항생제 내성으로 인해 새로운 항생제가 부족한 사실이 알려져 있음 

   - 그람 음성균의 외막 구조 성분인 LPS가 포함되어 있음

  ○ LPS는 많은 항생제를 포함하여 소수성 및 친수성 화합물에 대해 세포벽 투과성 장벽을 유지하면서 외막의 구조적 완전성을 부분적으로 담당함

□ LPS의 소수성 부분인 lipid A는 그람 음성 박테리아의 독성에 대해 중요한 역할을 하며, 이로 인해 lipid A의 생합성을 억제하는 것이 중요함 

  ○ LpxH 효소는 lipid A 생합성에 관여하여 세포막의 구조와 기능을 유지함. 이 효소는UDP-DAGn(UDP-2,3-bis(3-hydroxytetradecanoyl)-glucosamin)을 분해하여 

      lipid X와 UMP로 변환함으로써, 적절한 지방 A의 생합성이 유지되고 세포막의 적절한 기능을 유지함

  ○ LpxH 효소에 대한 친화력이 좋은 화합물 JEDI-852를 식별하는 데 성공함. 이 화합물의 구조적 특징과 당시 알려진 유일한 다른 LpxH 억제제인 AZ1의 특징을 결합하여 

      속성이 크게 향상된 새로운 스캐폴드를 제공함

  ○ AZ1은 그람 음성균의 투과성 및 약물 토출 특성에 대한 어려움을 겪어 전체 세포에 대한 활성을 갖는 새로운 LpxH 억제제의 개발이 필요함 

  ○ 화합물 JEDI-852은 용해도 및 대사 안정성, 혈청 단백질 결합과 같은 특성의 최적화를 통해 중요한 그람 음성 병원체인 대장균(E. coli) 및 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae)에 대한 강력한 생체 내 효능을 갖는 화합물을 발견함

  ○ 이 화합물의 유리한 특성으로는 임상 분리주에 기존 저항성이 없으며 extended-spectrum-β-lactamase, metallo-β-lactamase, 또는 carbapenemase 저항성 유전자를 발현하는 균주에 대한 활성이 지속됨

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